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Terapie cellulari e geniche – Panoramica dei rischi di responsabilità

By Stefania Pesatori
Underwriter Pharma Life Science

Gli ATMP sono sinonimo di innovazione e progresso nella medicina. Tuttavia, presuppongono rischi di responsabilità specifici a causa della loro particolare complessità e dei processi di preparazione.

Le cellule immuni (denominate “cellule T”) vengono prelevate dai pazienti con tumore e modificate geneticamente in laboratorio con metodi biotecnologici, in modo che possano individuare e combattere le cellule tumorali una volta ri-somministrate al paziente sotto forma di medicinale. Altro caso: nelle persone con malattie ereditarie rare e incurabili, uno o più geni che non funzionano correttamente vengono rimossi e sostituiti da una modifica mirata del genoma (“chirurgia genomica”) per curare le malattie corrispondenti (questo metodo è al momento ancora in parte sottoposto a studi clinici).

Se avessimo sentito queste notizie solo pochi anni fa avremmo immaginato alla trama di un film di fantascienza: e invece no, siamo di fronte agli enormi passi da gigante fatti dalla Ricerca Medica e Farmacologica!

Questi trattamenti rivoluzionari, che spesso sono l’unica speranza per i pazienti interessati, sono chiamati “terapie avanzate” o “ATMP”( Advanced Therapy Medicinal Products). Gli ATMP sono medicinali biologici ottenuti dalla lavorazione/manipolazione di geni, tessuti o cellule. Data la loro natura rientrano nella branca della medicina personalizzata, proprio perché questi medicinali sono “costruiti” sui singoli pazienti in base alla specificità della loro patologia. I processi di ricerca e sviluppo degli ATMP sono estremamente costosi per le aziende farmaceutiche così come il rischio di insuccesso è molto alto.

Tuttavia, esiste un potenziale economico considerevole se le aziende farmaceutiche riescono a far superare a questi prodotti le lunghe e rigorose procedure di approvazione. Sulla base di queste premesse, sempre più aziende farmaceutiche e biotecnologiche scommettono sul futuro degli ATMP e si inseriscono in questo settore in continua crescita con il proprio settore R&D, collaborazioni o acquisizioni.

Gli analisti stimano che la crescita del mercato globale degli ATMP sarà pari a circa 30 miliardi di euro entro il 2026. Alcuni di questi farmaci hanno la potenzialità di riscuotere un grande successo, in grado di generare vendite annuali superiori a un miliardo di euro. Secondo le stime di esperti nell’UE, la quantità totale di principi attivi prodotti in biotecnologia (farmaci biologici), che includono gli ATMP, rappresenta oggi il 34% circa della spesa totale per i medicinali, ovvero 78,6 miliardi di euro nel 2021. Si prevede che nel mondo il mercato dei farmaci biologici raggiungerà i 420,55 miliardi di dollari nel 2025.

Tuttavia, a causa della particolare complessità dei farmaci biologici, soprattutto gli ATMP, e dei loro processi di produzione, il boom delle biotecnologie prevede anche speciali rischi di responsabilità non solo per le aziende farmaceutiche, ma anche, in principio, per tutte le parti interessate coinvolte nell’intera produzione e catena di fornitura.

Che cosa sono gli ATMP?

Gli ATMP sono medicinali e sono quindi regolati come tali: in parole povere, i medicinali sono sostanze o preparazioni di sostanze destinati all’uso nel o sul corpo umano a scopo di trattamento e/oprofilassi o di malattie. A differenza dei dispositivi medici (ad es. cerotti adesivi, pacemaker) che hanno un effetto fisico primario, i farmaci sviluppano principalmente i loro effetti fisiologici sul corpo, a livello farmacologico, immunologico o metabolico. I medicinali possono essere sintetici ossia ottenuti da processi chimici e contengono un principio attivo o più in combinazione (ad. esempio l’ Aspirina®) oppure possono essere biologici a cui fanno parte anche gli ATMP che sono delle ottenuti da procedure biotecnologiche complesse su organismi viventi come batteri funghi o cellule.

Alcuni esempi di farmaci biologici sono gli ormoni (ad es., insulina), i vaccini, gli agenti attivi ricombinanti, gli anticorpi monoclonali e i medicinali per la terapia genica e cellulare.

Gli ATMP sono pertanto un tipo di farmaci biologici e possono essere divisi in tre categorie.
Medicinali di terapia genica: sono farmaci i cui principi attivi contengono o sono composti da DNA o RNA (portatori di informazioni genetiche) ricombinati che hanno una funzione terapeutica ossia di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o rimuovere i geni difettosi nei pazienti (ad es., CRISPR/Cas9 o “forbici genetiche”).

Medicinali di terapia cellulare somatica: sono farmaci composti da cellule o tessuti le cui proprietà biologiche o funzioni fisiologiche sono state modificate sostanzialmente (ad es., terapia con cellule CAR-T) al fine di trattare, curare o diagnosticare determinate patologie. Le cellule o i tessuti possono essere di origine autologa (derivati dal paziente stesso), allogenica (ottenuti da un donatore) o xenogenica (derivati da un donatore di una specie animale differente dall'uomo)
Medicinali di ingegneria tessutale: sono farmaci che contengono o sono composti da cellule o tessuti elaborati a livello biotecnologico, e che non avranno la stessa destinazione d’uso che avevano in origine, hanno lo scopo di rigenerare, riparare o sostituire tessuti umani (ad es., medicinali per terapia a base di cellule staminali).

Uno dei vantaggi degli ATMP è che sono personalizzati in base al paziente e alle caratteristiche specifiche della sua malattia (ad es., l’impronta genetica di un tumore).

Attualmente nell’UE sono approvati dieci medicinali di terapia genica, un medicinale di terapia cellulare e due medicinali di ingegneria tessutale. La ricerca e il numero di studi nel campo degli ATMP sono in rapido aumento. Sono già stati avviati quasi 3.000 studi in tutto il mondo. Si prevede che dal 2025, vi saranno nuove approvazioni da parte dell’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) e dell’FDA (Food&Drug Administration) statunitense. 

Procedure rigorose di indagine e approvazione

La ricerca e lo sviluppo degli ATMP sono estremamente impegnativi e pongono alle aziende farmaceutiche particolari sfide non solo a livello scientifico, biotecnologico e clinico, ma anche da un punto di vista legale ed amministrativo. Il quadro normativo di riferimento è il Regolamento Europeo 1394/2007/CE che appunto definisce e regola le procedure per l’autorizzazione, il monitoraggio e la sorveglianza della distrubizione/commericalizzazione degli ATMP in tutta Europa.

Come per tutti i nuovi farmaci prima di essere immessi sul mercato, gli ATMP, sono sottoposti a rigorose procedure di approvazione e test tramite l’attività di Sperimentazione Clinica, con particolare focus sui rischi e benefici per la salute, sulla qualità, tollerabilità efficacia e sicurezza del farmaco

Potenziale economico enorme

Gli ATMP non solo hanno un enorme potenziale per salvare vite, ma rappresentano anche una significativa opportunità economica per le aziende farmaceutiche. Secondo un produttore statunitense, una terapia genica specifica per il trattamento una tantum di una malattia oculare rara (ereditaria) costa circa 350.000 euro per occhio. Questo importo è lontano da quello degli ATMP più costosi. Per un’altra terapia genica approvata nell’UE per il trattamento, tra le altre, della talassemia, una malattia ematica ereditaria, il costo sale a circa 1,5 milioni di euro per trattamento. Il prezzo dell’ATMP più costoso approvato negli Stati Uniti fino a oggi arriva addirittura a circa 2 milioni di dollari.

Ne consegue che i costi delle terapie geniche e cellulari possono anch’essi rappresentare una sfida finanziaria, sociale ed etica per i sistemi sanitari di tutto il mondo ma possono generare nel contempo delle controversie., Alcune aziende farmaceutiche stanno sviluppando soluzione alternative per la gestione del “pricing model” per i propri ATMP. Ad esempio, negli Stati Uniti, vengono proposti alle compagnie assicurative sanitarie modelli alternativi di pagamento per i propri ATMP più costosi, basati sul successo del trattamento (“Pay for Outcome”).

Quali sono i rischi di responsabilità?

Se da un lato gli ATMP sono indubbiamente sinonimo di innovazione e progresso nella medicina, la complessità della ricerca sviluppo e produzione di questi prodotti porta inevitabilmente a considerare nuovi aspetti legali e di responsabilità in capo alle varie parti coinvolte.
Ad esempio, nel caso di una rimozione del tessuto tumorale e di altri materiali biologici nei pazienti oncologici da parte del medico curante, che rappresenta la base per la produzione di un vaccino anticancro personalizzato (terapia cellulare) per il paziente, può già rientrare nell’area strettamente regolamentata della produzione di farmaci. Da qui ne consegue un aumento dell’esposizione alla responsabilità.

Mentre il medico e/o l’ospedale sono responsabili per la corretta diagnosi e la successiva scelta del farmaco appropriato per il paziente, nel caso del trattamento con ATMP, in linea di principio anche l’azienda farmaceutica che ha “prodotto” il farmaco in questione può essere chiamata in causa in tema di resonsabilità.

I possibili rischi di responsabilità possono derivare in particolare da errori di sviluppo, fabbricazione e/o errori nelle istruzioni. In linea di principio, è responsabilità dell’azienda farmaceutica dimostrare che gli eventi avversi provocati dal prodotto medicinale non hanno origine nel campo di sviluppo e produzione.

Come tutti i medicinali, anche gli ATMP contengono principi attivi non completamente privi di effetti collaterali che devono essere ben tollerati dall’organismo se il medicinale offre benefici sufficienti. Tali effetti devono essere debitamente indicati nel foglio illustrativo e nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Per questo motivo esiste una responsabilità in capo all’azienda farmaceutica in merito ad errori nelle istruzioni, informazioni non corrette o insufficienti nella rappresentazione dei dati tecnici e sulle prescizioni di utilizzo. Tali informazioni riportate in merito ai dati tecnici devono essere aggiornate ed in linea con le indicazioni terapeutiche conosciute al momento dell’immissione in commercio del farmaco. In ogni caso, trattandosi di medicina personalizzata, i rischi e benifici degli ATMP possono variare da un paziente all’altro,, proprio per questo è fondamentale che il foglietto illustrativo del medicinale sia correttamente e puntualmente aggiornato da parte del produttore.

Un altro fattore di criticità che non va sottovalutato quado si parla di ATMP è la farmacovigilanza. attività in capo all’azienda farmaceutica, ovvero il processo di controllo e sorveglianza del prodotto una volta immesso sul mercato. Data la loro natura, gli ATMP possono spesso presentare rischi nuovi, diversi e più elevati rispetto ai medicinali convenzionali. Pertanto, i requisiti di monitoraggio continuo degli ATMP sono particolarmente elevati, in particolare per quanto riguarda le complicazioni e registro eventi avversi. Se sono presenti indicazioni di effetti collaterali e interazioni precedentemente sconosciute o altri nuovi risultati o informazioni riguardanti i pericoli per la salute correlati agli ATMP, le parti interessate devono adottare misure appropriate. Di conseguenza, la mancata conformità con le avvertenze e gli obblighi di richiamo possono creare un rischio di responsabilità.

Conclusione

Gli ATMP, e in particolare i farmaci biologici, hanno portato con sé un cambiamento radicale nel settore delle scienze della vita, verso una medicina personalizzata, con un enorme potenziale per alleviare o anche curare malattie gravi.

Non sorprende pertanto che la Commissione europea abbia definito l’obiettivo di creare quadri normativi per gli ATMP in aggiunta al Piano d’azione per gli ATMP, che ha lo scopo di promuoverne lo sviluppo e l’approvazione attraverso l’adozione della Strategia farmaceutica per l’Europa da parte di tutti gli Stati membri, per facilitare l’accesso agli ATMP per tutti i pazienti europei. Lo scopo è rafforzare la posizione dell’Europa come attore principale nel settore degli ATMP e mantenere la competitività globale dell’Europa nello sviluppo degli ATMP.

In futuro è quindi previsto un aumento degli investimenti e della ricerca di privati ed entigovernative nell’ambito dell biotecnologie e delle attività di sviluppo e di produzione nell’UE, soprattutto nel campo degli ATMP e dei farmaci biologici. Per il settore farmaceuticoquesto significa la prospettiva di poter aiutare i pazienti con patolgie letali, un potenziale economico non indifferente, ma anche un aumento dei rischi di responsabilità.

Per questo motivo data la complessità della filiera, è necessario conoscere in maniera approfondita e accurata i processi e le potenziali insidie che ne possono derivare ed è pertanto raccomandata una consulenza di una comapgnia di assicurazione specializzata in materia.